Op een onbekend moment, maar zeker vóór 1298 bestond Twello al uit een gehuchtje met een kapelletje. Die kapel is later een keer verzelfstandigt tot een parochie. Beide feiten weten we uit oude historische documenten. In een akte uit 1450 werd namelijk een oud perkamenten boek vermeld, waarin een kapel van Twello genoemd werd. En in 1298 werd in een bewaard gebleven geschrift ‘parochia Twenlo’ geschreven. Dat is tegelijkertijd, voor zover bekend, voor het eerst dat de naam ‘Twentlo’ (Twello) in historische documenten terug te vinden is. Bij de parochie hoorde een parochiekerk. Deze kerk werd gewijd aan Maria en is in latere eeuwen uitgebreid.
In 1522 werd een deel van de kerk door brand verwoest, tijdens een oorlog tussen de stad Deventer en hertog Karel van Gelre. Achttien boeren, die hun toevlucht namen in de kerk, kwamen hierbij om het leven. De kap van de kerk is na de brand herbouwd en vervolgens werd het gewelf in 1542 door schilder Ewolt van Delft van fraaie schilderingen voorzien. Een aantal decennia later werd de kerk van Twello weer bij een oorlog betrokken, dit keer bij de Tachtigjarige Oorlog. De kerk in Twello werd in 1578 in staat van verdediging gebracht, zo werden er schietgaten in de kerkmuren uitgehakt, die nog steeds zichtbaar zijn.
In de kerk bevindt zich verder een laat-gotische dooptvont uit de 15de eeuw, een eikenhouten preekstoel uit 1771 en grafzerken van oude adellijke families.
De 3 jongere kunstwerken in de kerk zijn de veelkleurige glazen ‘verenigingsboom’ – ter gelegenheid van de vereniging van de Hervormde en Gereformeerde gemeente tot de huidige Protestantse Kerk Twello – en 2 gebrandschilderde glas in lood ramen van de uit Twello afkomstige (in 1975 overleden) kunstenaar Jan Ooms. Het orgel dateert uit 1819 en is daarmee het oudste monumentale orgel van de gemeente Voorst. Het is gebouwd door de Utrechtse orgelbouwer Abraham Meere.